搜码网www888569搜天下之码妊娠期糖尿病高危因素的研究进展

  妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus, GDM)是育龄期女性孕前糖代谢正常或存在潜在的 糖耐量异常,直至孕期才出现的一种代谢性疾病[1]。 2015 年国际糖尿病联盟 (International Diabetes Federation,搜码网www888569搜天下之码,IDF)最新数据显示,全球妊娠期高血糖 患病率为 16.2%,其中 GDM 占 85%,其他类型仅为 15%。随着孕妇平均生育年龄的增加,肥胖妇女人数 剧增及城市人口久坐等生活方式的改变,预计今后 几年 GDM 的患病率还将继续增长。近年来,GDM 高 危因素的研究一直是围生领域重要的研究热点,由 于 GDM 在妊娠前或妊娠早期缺乏特异性的临床症 状、体征以及预测指标,多数患者在妊娠中期葡萄糖 耐量试验时被诊断,当时高血糖对母儿的不良影响已经产生,也给控制糖尿病发生率和改善母婴结局 带来巨大的挑战。因此,早期预测 GDM 的高危因素 并采取生活方式干预和体质量管理,对控制 GDM 具 有重要意义。现将近年来对 GDM 高危因素的探索和 研究进行综述。

  随着“全面二孩”政策的实施以及延迟生育的普 遍化,我国高龄妊娠率不断上升。近年流行病学研究 表明高龄是 GDM 的独立危险因素。Kahveci 等[2]将 2011 年 1 月—2015 年 7 月进行产检的孕妇分成 3 组:对照组(年龄 18~34 岁, n=471)、高龄组(年龄 35~39 岁, n=399)和超高龄组(年龄>40 岁, n=87), 于妊娠 24~28 周行 75 g 口服葡萄糖耐量试验,结果 显示超高龄组 GDM 发生率(17.2%) 比高龄组 (14.3%)和对照组(5.7%)高(P<0.001)。国外的一项 多中心前瞻性研究表明,GDM 患病率随年龄增长呈 上升趋势,<25 岁组 6.9%, 26~35 岁组 15.6%, 36~45 岁组 32.7%(P<0.001) [3]。目前关于年龄与 GDM 发病风险的相关机制主要有以下 4 点[2-4]:①随着孕 妇年龄的增加,胰岛素受体数量及信号转导减少,增 加了胰岛素抵抗(IR);②高龄产妇由于身体机能下 降,对胰岛素作用的敏感性降低;③葡萄糖转运蛋白 的功能降低,从而影响葡萄糖的摄取和代谢,最终导 致血糖调节能力降低;④高龄产妇由于基础代谢率 下降更易发生肥胖,由肥胖诱导引起的慢性炎症,进 一步加剧了 IR。

  GDM 另一个重要的临床独立危险因素是肥胖, 与健康孕妇相比,GDM 患者的体质量指数(BMI)普 遍较高。Ayd覦n 等[3]对 2016 年 8 月—2017 年 11 月来 自 12 个不同地区 51 个中心的孕妇进行前瞻性研 究,发现 GDM 孕妇的 BMI[(27.2±5.1)kg/m2]比健康 孕妇[(24.7±4.7)kg/m2]高(P<0.001);进一步研究发 现超重组 GDM 患病率几乎是正常体质量组的 2 倍, 肥胖组是超重组的 1.51 倍。Najafi 等[5]对 33 项观察 性研究进行荟萃分析发现,妊娠前 BMI 与 GDM 有 关,BMI 每增加 1 kg/m2, GDM 风险增加 14%。其可能 机制主要有以下 4 点[5-7]:①肥胖导致脂肪组织产生 的炎性细胞因子[白细胞介素 6(IL-6)、IL-1β、肿瘤 坏死因子 α(TNF-α)等]增加,促炎及抗炎细胞因子 表达失衡,从而促进 IR 并阻碍胰岛素的分泌; ②母 体脂肪的增加以及胎盘激素的胰岛素脱敏作用会协 同增加 IR;③肥胖导致低度炎症,慢性低度炎症诱 导黄嘌呤酸的合成,已知高水平的黄嘌呤酸可导致 胰腺 β 细胞功能不全或障碍,最终使胰岛素分泌下 降导致血糖升高;④增加肝脏胆固醇积累,对肝细胞 存在毒性作用,肝糖原储存功能下降,导致循环中血 糖升高。因此,控制孕期体质量在正常范围,有利于 降低体内慢性炎症指标,增加胰岛素敏感性,减少高 血糖发生。

  除了上述传统的危险因素外,孕妇的生活方式 也极大地影响 GDM 的发生、发展。目前 GDM 的主 要治疗方案包括改变生活方式,例如改善饮食结构 和增加体育锻炼。芬兰的一项 GDM 预防研究表明, 通过摄入富含水果、蔬菜和全麦谷物的饮食以及积 极的体育锻炼,GDM 的风险可降低约 40%[8]。

  3.1 饮食习惯 Mijatovic-Vukas 等[9]对 40 项研究进行荟萃分析后发现,频繁食用土豆、肉类和(或)加 工肉类、动物来源的蛋白质会增加 GDM 发病的风 险,相比之下,采取地中海饮食模式(Mediterranean diet)、高血压防治计划饮食模式(Dietary Approaches to Stop Hypertension,DASH)和替代饮食健康指数模 式(Alternate Healthy Eating Index,AHEI)可使 GDM 发病的相对风险下降 15%~38%。另一项荟萃分析表 明,高脂肪、高胆固醇、红肉和(或)加工肉类的饮食 模式增加 GDM 的患病风险,饮食中增加水果、蔬菜、 全谷物和鱼类的摄入能降低 GDM 的患病风险[10]。有 文献指出,饱和脂肪不仅可以直接干扰胰岛素信号 传导,还可诱导炎症以及损害内皮功能,从而导致 GDM 的发展。此外,加工肉类中的副产品(如硝酸 盐)对胰岛 β 细胞有毒性作用[11]。另外,鱼类和海鲜 中的多不饱和脂肪酸具有抗炎特性[12],可降低 GDM 的患病风险。膳食纤维则通过降低食欲,减慢葡萄糖 吸收速度,减少对胰岛 β 细胞和胰岛素信号介质的 需求来降低 GDM 的患病风险[13]。研究结果提示大量 肉类和薯类为主的膳食模式是 GDM 发生的危险因 素,而蔬菜、水果、全谷类以及鱼类对 GDM 的预防及 控制有保护作用。

  3.2 体育锻炼 Nasiri-Amiri 等[14]采用病例对照研 究对 100 例 GDM 孕妇和 100 例非 GDM 孕妇进行 孕期体育锻炼问卷调查,发现妊娠早期体育活动总 量较低的女性发生 GDM 的风险高于体育锻炼水平 较高的女性(OR=4.12,95%CI:2.28~2.743, P=0.001)。 Mijatovic-Vukas 等[9]指出与缺乏体育锻炼的孕妇相 比,孕妇在妊娠前和妊娠早期进行适当的体育锻炼 可使 GDM 的发生率降低 30%和 21%,且孕妇在妊 娠前每周进行体育活动时间≥90 min,可使 GDM 的 发生率下降 46%。另一项研究指出,长时间久坐家中 (每天≥2 h)会增加 GDM 的患病风险[15]。目前的研究 发现体育锻炼与 GDM 发病风险之间的机制可以总 结为以下 4 点[15-16]:①弥补胰岛素信号通路的缺陷; ②改变脂联素、瘦素、内脂素等脂肪因子的表达,从 而降低 IR; ③通过控制炎症标志物(TNF-α、IL-6)的 分泌,减轻炎症状态;④通过增加抗氧化剂(超氧化 物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶)的水 平,降低氧化应激状态。因此,适当的体育锻炼可以 多层次多方位控制高血糖发生。

  PCOS 是一种常见的内分泌疾病,与多种代谢有关,约50%的PCOS患者存在IR。一项数据显示,PCOS 妇女的 GDM 患病率高于葡萄糖耐量正常的非 PCOS 孕妇(4% vs. 0.6%, P<0.001) [17]。另一项包括 40 项研 究的荟萃分析也表明,PCOS 与 GDM 患病风险增加 有关(RR=2.78,95%CI:2.27~3.40, P<0.001) [18]。其中 涉及的机制主要涉及以下 3 点[17-18]:①高雄激素血症 加重内脏脂肪蓄积,而脂肪蓄积进一步加重 IR 程 度; ②部分患者因排卵障碍、不孕等病理情况接受辅 助生殖治疗,同时由于对流产、早产的恐惧而长期卧 床,进一步增加 GDM 的患病风险;③患者孕前肥胖 或超重比例较高,协同作用下促进 GDM 发展。因此, PCOS 患者高发 GDM 的原因与内分泌失调和缺乏锻 炼以及体质量过高有关。

  人体内的某些微量元素可通过参与胰岛素的合 成、分泌及代谢过程,间接地调节血糖水平,在 GDM 的发生、发展中发挥至关重要的作用。越来越多的研 究表明,母体低维生素 D 水平是 GDM 发生的潜在 高危因素。Al-Ajlan 等[19]测定 515 例孕妇妊娠早期 血清维生素 D 水平,并于妊娠 24~28 周行 75 g 口服 葡萄糖耐量试验,发现缺乏维生素 D 的妇女患 GDM 的风险高于维生素 D 水平正常的孕妇(OR=2.87, 95%CI:1.32~6.25, P=0.008)。同样,Hu 等[20]对 29 项 研究的荟萃分析中发现,血浆中维生素 D 水平不足 与 GDM 风险增加之间呈正相关(pOR=1.39,95%CI: 1.20~1.60, P=0.001)。近来有许多学者试图阐明维生 素 D 在 GDM 中的发病机制,主要有以下 5 点[20-21]: ①维生素 D 通过胰岛 β 细胞表面的 1,25 羟维生素 D 受体调节细胞内外钙平衡,低维生素 D 水平使胰 腺钙池失调,导致 GDM 的发生、发展;②维生素 D 通过刺激胰岛素受体的表达,增强胰岛素对葡萄糖 的反应性,从而提高胰岛素的敏感性,低维生素 D 水 平影响胰岛素的组织敏感性,从而促进 GDM 的发 生、发展;③维生素 D 及维生素 D 受体与胰岛素样 生长因子相互作用影响葡萄糖稳态;④维生素 D 可 减轻炎症,降低 GDM 的风险;⑤维生素 D 缺乏与肥 胖等其他 GDM 常见高危因素密切相关,协同作用下 促进 GDM 的发展。

  除了年龄、体质量和种族等传统因素外,环境污 染物也是 GDM 的重要危险因素。妊娠期女性内分泌系统发生明显变化,而环境污染物质的暴露则可能 加剧孕妇代谢变化,导致代谢功能紊乱和 GDM 风险 增加。有研究表明,无机金属元素(如砷、汞等)和空 气污染物[如氮氧化物(NOX)、二氧化硫(SO2)等]与 GDM 患病率有关。

  6.1 无机金属元素 Peng 等[22]采集 1 359 例新生儿 胎粪标本,用电感耦合等离子体质谱法测定了胎粪中 砷、汞、铅、镉和铬的含量,并进行二元 Logistic 回归 分析,结果表明母亲患 GDM 的新生儿胎粪中砷、汞、 镉和铬的浓度高于非 GDM 孕妇的新生儿(P<0.05), 调整母亲年龄、孕前 BMI、孕次、产次、乙肝病毒感染 以及新生儿性别后,胎粪中砷、镉及铬与 GDM 患病 率呈剂量依赖性正相关。Xia 等[23]对妊娠早期母体砷 浓度进行 Logistic 回归分析发现,GDM 的患病率随 着砷浓度的增加而逐渐升高,且有显著的上升趋势。 Farzan 等[24]观察到,家庭井水砷水平每增加 5 mg/L, GDM 的发病风险增加 10%。关于无机金属如何影响 葡萄糖代谢,已经提出了几种机制[22-23, 25]:①扰乱脂 质调节和脂肪生成,作为肥胖源诱发 GDM;②通过 干扰钙的摄取、诱导氧化应激,降低胰岛素转录和分 泌; ③对胰腺细胞可能有直接毒性作用。

  6.2 空气污染物 越来越多的证据表明,GDM 发病 风险与暴露于空气污染物有关,这些污染物主要包 括可吸入肺颗粒物(PM2.5)、 NOX 和 SO2。Robledo 等[26] 用回顾性队列研究法对 2002—2008 年在美国 12 个 临床中心分娩的产妇使用改良版社区多尺度空气质 量模型,评估孕妇与空气污染物暴露之间的关系,结 果发现 GDM 发病风险与接触 NOX 和 SO2 有关。 Shen 等[27]用空间分析法评估 6 717 例 GDM 孕妇及 6 717 例非 GDM 孕妇在妊娠前 12 周及妊娠早期每 日平均空气污染物浓度,Logistic 回归分析后发现妊 娠前及妊娠早中期暴露于较高水平的 PM2.5 和 SO2 与 GDM 患病风险增加有关。空气污染物与 GDM 患 病风险有关的机制[25-27]:①作为内皮功能障碍的中介 物质,减少对外周血葡萄糖的摄取;②诱导循环中促 炎生物标志物升高[IL-6、 C 反应蛋白(CRP)等],使内 脏脂肪组织失调;③降低肝脏酪氨酸磷酸化,从而增 加肝脏 IR; ④降低外周组织对胰岛素的敏感性。

  根据以往的各项研究显示,糖尿病家族史(尤其 是一级亲属)增加了 GDM 的患病风险[3]。到目前为 止,一些研究表明单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs),如 ENPP1 等位基因的纯合子 及杂合子与 GDM 患病风险有关[28]。关于 GDM 遗传 因子的全基因组关联研究(genome wide association study,GWAS)仍非常有限,一项在韩国女性中进行 的研究显示,CDKAL1 和 MTNR1B 与 GDM 有很强 的相关性[29]。Kanthimathi 等[30]将无血缘关系的 518 例 GDM 孕妇设为病例组,1 220 例葡萄糖耐量正常 的孕妇设为对照组,用基因型分析法测定 9 个 SNPs, 结果显示在亚洲印度人中 HMG20A(rs7178572)、 HNF4A(rs4812829)的基因变异与 GDM 有关联。分 子流行病学研究一直在寻找脂肪和肥胖相关基因多 态性(FTO)与 GDM 之间的关系,Wu 等[31]对共包 含8 204 例孕妇的 28 项研究进行荟萃分析后发现, MTNR1B(rs10830963)、TCF7L2(rs7903146)、IRS1 (rs1801278)与 GDM 患病风险增加显著相关。近年 来,不断有研究发现与 GDM 发展相关的新基因,但 GDM 的遗传易感性仍是一个有待阐明的问题,需要 更多的学者对此进行探索和研究。

  综上所述 GDM 发展涉及到许多高危因素,如年 龄≥35岁,妊娠前超重或肥胖,不良的生活习惯,PCOS 和维生素D水平低等。环境污染物如砷、 汞、 铅、 镉、 铬、 NOX、SO2 和 PM2.5 与 GDM 的发生有关。GDM 的遗 传易感性仍需行进一步研究,目前研究发现 ENPP1 等位基因的纯合子及杂合子、HMG20A(rs7178572)、 HNF4A(rs4812829)、MTNR1B(rs10830963)、TCF7L2 (rs7903146)、IRS1(rs1801278)的多态性与 GDM 发 生风险相关。随着国内“全面二孩”政策的实施,高龄 孕妇比例明显升高,GDM 患病率增加已经成为一个 重要的公共卫生及临床问题。GDM 对母子两代人都 有近期和远期危害,探究预测 GDM 高危因素,改进 筛查策略,并对具有一项或多项高危因素的孕妇及 早进行医学营养管理,适当体育锻炼以及生活方式 干预,能够有效减少 GDM 及其并发症的发生。

  来源:钱婷婷,陈丹青等,妊娠期糖尿病高危因素的研究进展[J],国际妇产科杂志,2019,46(5):494-497.